Parkinson: Esse 'elo perdido' pode ser uma causa?
Os cientistas identificaram agora um processo celular defeituoso que pode ser comum a diferentes formas de Parkinson e propõem um mecanismo pelo qual pode levar à doença.
Esse processo envolve um grupo de lipídios ou moléculas de gordura chamadas ceramidas, que são encontradas nas membranas celulares e desempenham papéis importantes em sua função e estrutura.
Um artigo que agora é publicado na revista Metabolismo Celular descreve como a equipe - no Baylor College of Medicine em Houston, TX - fez a descoberta inesperada em um modelo de mosca de fruta de uma condição genética defeituosa com sintomas semelhantes aos do Parkinson.
Estudos anteriores identificaram genes e defeitos celulares ligados à doença de Parkinson e outras doenças cerebrais com sintomas semelhantes. Os pesquisadores sugerem que as ceramidas são o “elo perdido” que os conecta.
“Numerosos genes”, afirma o autor sênior do estudo Hugo J. Bellen, professor de genética molecular e humana e neurociência no Baylor College of Medicine, “foram associados à doença de Parkinson ou doenças semelhantes a Parkinson; no entanto, ainda há pouco entendimento de como esses genes causam essas doenças. ”
Doença de Parkinson e parkinsonismo
A doença de Parkinson afeta os movimentos e piorará com o tempo. Seus sintomas típicos incluem tremores, rigidez muscular e lentidão. Também pode ter sintomas não motores, como perturbações do sono, depressão, ansiedade e fadiga.
Existem cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo com Parkinson, com cerca de 1 milhão vivendo nos Estados Unidos.
Embora a doença surja principalmente após os 50 anos, existe uma forma chamada Parkinson de início precoce que se desenvolve em pessoas mais jovens.
A doença se desenvolve devido à destruição de células nervosas, ou neurônios, em uma parte do cérebro que controla os movimentos. As células produzem uma substância química chamada dopamina, que transporta mensagens entre o cérebro e o resto do corpo, importantes para controlar os movimentos.
Parkinsonismo é um termo geral para condições que produzem sintomas semelhantes aos do mal de Parkinson, particularmente lentidão de movimento ou bradicinesia, que é a "característica definidora". A doença de Parkinson é a causa mais comum de parkinsonismo.
Modelo de mosca-das-frutas do parkinsonismo
O estudo começou com pesquisas sobre o gene humano PLA2GA6. Sabe-se que mutações no gene causam parkinsonismo e outros distúrbios que envolvem a perda de tecido cerebral.
Estudos anteriores mostraram que o gene contém instruções para a produção de uma enzima chamada fosfolipase. A enzima atua sobre os fosfolipídios, um grupo de gorduras conhecidas por serem importantes componentes do sistema nervoso, mas, fora isso, não se sabe muito sobre elas.
Para estudar os efeitos de PLA2GA6 nas células, os pesquisadores usaram um modelo de mosca-das-frutas de parkinsonismo que é feito pelo silenciamento iPLA2-VIA, que é o equivalente da mosca do gene humano.
As moscas que não tinham o gene viviam um terço do tempo que as moscas normais, e suas células exibiam características semelhantes às células humanas com PLA2G6 mutações.
Os pesquisadores também confirmaram, de acordo com estudos anteriores, que as moscas mutantes jovens eram saudáveis, mas desenvolveram gradualmente a neurodegeneração à medida que envelheciam.
Deficiências do sistema nervoso
Eles também descobriram que a falta do gene tinha dois outros efeitos nas moscas: levavam mais tempo para se recuperar dos impactos físicos e também apresentavam problemas progressivos de resposta visual. Ambos os efeitos sugeriram deficiências do sistema nervoso.
Quando eles examinaram os neurônios nos olhos das moscas mutantes com microscópios eletrônicos, os cientistas descobriram que suas membranas continham “inclusões” anormais, ou caroços, que não estavam presentes nas moscas normais.
Eles também encontraram várias outras anormalidades, incluindo mitocôndrias malformadas e lisossomos anormalmente grandes. As mitocôndrias são compartimentos dentro das células que produzem energia para a célula. Anormalidades nas mitocôndrias são frequentemente encontradas na doença de Parkinson.
Os lisossomos são outro tipo de compartimento dentro das células que atuam como centros de reciclagem de materiais celulares desgastados, incluindo membranas.
Ao olhar para esses resultados todos juntos, eles indicam “que o iPLA2-VIA O gene é importante para manter a estrutura e o formato adequados da membrana ”, observa o Prof. Bellen.
Os pesquisadores presumiram que porque o iPLA2-VIA gene fornece instruções para fazer a enzima que atua sobre os fosfolipídios, eles encontrariam problemas com os fosfolipídios nas moscas sem o gene. Isso explicaria os resultados.
O papel das ceramidas
No entanto, para sua surpresa, os pesquisadores não encontraram o que esperavam. Os fosfolipídios nas moscas mutantes se comportaram normalmente.
Então, eles voltaram sua atenção para outros lipídios, e foi quando notaram níveis anormalmente altos de ceramidas nos arquivos que não tinham o iPLA2-VIA gene.
Eles então deram a algumas das moscas mutantes drogas que bloqueiam a produção de ceramida. A equipe descobriu que, em comparação com moscas mutantes não tratadas, as moscas mutantes tratadas não só tinham níveis mais baixos de ceramidas em suas células, mas também apresentavam sintomas reduzidos de neurodegeneração e várias outras deficiências do sistema nervoso. Suas células também tinham menos anormalidades em seus lisossomas.
Uma investigação posterior revelou que o problema residia na recuperação e reciclagem de lípidos em ceramidas. Outro componente celular denominado retrômero encontra e extrai os lipídios antes que eles entrem nos lisossomos para reciclagem e os envie para as membranas. Se os lipídios não forem extraídos, eles acabam sendo reciclados para produzir mais ceramida.
Se o retrômero não funcionar corretamente, os níveis de ceramidas aumentam, causando rigidez das membranas celulares. Isso cria um ciclo vicioso que desativa ainda mais o retrômero, causando um aumento adicional nos níveis de ceramida. Eventualmente, isso causa neurodegeneração.
Outros links e alfa-sinucleína
Em outra parte do estudo, a equipe confirmou que as moscas mutantes tinham níveis mais baixos de proteínas retroméricas chamadas VPS35 e VPS26. Em moscas normais, eles se ligam à proteína iPLA2-VIA e ajudam a estabilizar a função do retrômero.
Outros testes mostraram que melhorar a função do retrômero levou a reduções nos defeitos observados nas moscas da fruta mutantes que careciam da iPLA2-VIA gene. “Curiosamente”, observa o Prof. Bellen, “as mutações no Vps35 gene também causa a doença de Parkinson. ”
Os pesquisadores replicaram as descobertas usando células cerebrais de animais cultivadas em laboratório. Eles também descobriram que altos níveis de uma proteína frequentemente encontrada no cérebro na doença de Parkinson, chamada alfa-sinucleína, também causa disfunção retromérica, lisossomos grandes e aumento nos níveis de ceramida.
Os pesquisadores sugerem que suas descobertas revelam uma nova ligação entre características anteriormente não conectadas da doença de Parkinson.
“Achamos que nosso trabalho é importante porque aponta para um mecanismo potencial que leva ao parkinsonismo e talvez à doença de Parkinson.”
Prof. Hugo J. Bellen
