Uma droga existente poderia interromper a doença de Parkinson?
Os pesquisadores descobriram um mecanismo através do qual os aglomerados de proteínas tóxicas se desenvolvem no cérebro na doença de Parkinson. Pode ser tratável com medicamentos aprovados para outra doença.
Em artigo publicado na revista Neurônio, os cientistas descrevem como descobriram que o aumento de uma substância gordurosa, ou lipídio, chamada glicosilceramida, causa um acúmulo de aglomerados tóxicos de proteína alfa-sinucleína dentro das células cerebrais produtoras de dopamina.
A equipe também revelou que o tratamento com um inibidor da glicosilceramida sintase já aprovado - uma droga que reduz a produção de lipídios - reduziu os aglomerados de proteínas tóxicas, que são uma marca registrada da doença de Parkinson.
“Algumas empresas”, diz o autor sênior do estudo Joseph Mazzulli, professor assistente de neurologia na Escola de Medicina Feinberg da Northwestern University em Chicago, IL, “têm usado inibidores da sintase para reduzir a síntese do lipídeo, e usamos um composto semelhante em neurônios derivados de pacientes em nosso estudo. ”
“Fomos capazes de mostrar que reduziu a agregação tóxica de alfa-sinucleína diretamente nos neurônios derivados de pacientes com Parkinson”, acrescenta.
Parkinson surge da morte de células de dopamina
A doença de Parkinson é uma condição progressiva que surge da morte de células em uma região do cérebro conhecida como substância negra. As células produzem um mensageiro químico chamado dopamina, importante para regular o movimento.
Os principais sintomas da doença de Parkinson são tremores, lentidão de movimento e rigidez, bem como equilíbrio e coordenação reduzidos. Outros sintomas incluem alterações emocionais, distúrbios do sono, depressão, dificuldade para falar, problemas para engolir e mastigar e constipação.
A doença de Parkinson ataca principalmente após os 60 anos, embora um pequeno número de casos seja diagnosticado em pessoas com menos de 50 anos. À medida que os sintomas pioram, fica mais difícil lidar com as tarefas diárias e levar uma vida independente.
Existem mais de 10 milhões de pessoas vivendo com Parkinson em todo o mundo, incluindo cerca de 1 milhão nos Estados Unidos - onde aproximadamente 60.000 casos são diagnosticados a cada ano - sozinho.
Embora ainda não haja cura para a doença de Parkinson, existem medicamentos e outros tratamentos que oferecem alívio dos sintomas para muitos pacientes.
Mutações GBA1 e doença de Parkinson
No artigo do estudo, o Prof. Mazzulli e a equipe explicam que um forte fator de risco para o desenvolvimento de grupos tóxicos de alfa-sinucleína no Parkinson são as mutações no gene da glucocerebrosidase (GBA1).
O gene produz uma proteína importante para o funcionamento correto dos lisossomas, que são compartimentos dentro das células que se decompõem e eliminam a glicosilceramida e outros lipídios.
Aqueles com uma cópia mutada de GBA1 têm níveis de glicosilceramida mais altos do que o normal e têm um risco maior de desenvolver a doença de Parkinson.
Ter duas cópias mutadas do gene - uma de cada pai - pode levar à doença de Gaucher, que é uma doença rara em que os lisossomos falham e os compostos gordurosos se acumulam no corpo.
No entanto, embora se saiba que as mutações do GBA1 estão ligadas - talvez através da interrupção da depuração da glicosilceramida - ao desenvolvimento de aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína, o que não estava claro, até o novo estudo, é o mecanismo por trás disso.
GBA1 mutado pode não ser necessário
Para investigar, os cientistas testaram os efeitos de uma droga que aumenta os níveis de glicosilceramida em neurônios produtores de dopamina cultivados a partir de células-tronco derivadas de pacientes. As células não tinham formas mutadas do gene GBA1.
Eles descobriram que, mesmo sem o gene mutado, havia um acúmulo significativo de aglomerados de alfa-sinucleína tóxica nos neurônios.
O professor Mazzulli sugere que isso indica que a conversão da alfa-sinucleína normal em sua forma tóxica não depende necessariamente da "presença da proteína GBA1 mutada, mas mais importante, da atividade diminuída e do acúmulo de glicosilceramida".
Alfa-sinucleína complexa e aglomerados tóxicos
Em uma investigação mais aprofundada da conversão de alfa-sinucleína de sua forma normal para tóxica, a equipe descobriu que não era apenas a forma simples de alfa-sinucleína - como se pensava anteriormente - que se converteu em um aglomerado tóxico.
Em vez disso, a glicosilceramida estava convertendo diretamente a forma complexa de alfa-sinucleína em aglomerados tóxicos. “Ficamos surpresos ao descobrir que a agregação tóxica ocorreu pela conversão direta do grande complexo de alfa-sinucleína”, explica o Prof. Mazzulli.
“Nós pensamos”, ele continua, “[que] o complexo teria que primeiro se desmontar antes de formar agregados tóxicos, mas não foi isso que nossos dados indicaram.”
Ele diz que os medicamentos concebidos para o tratamento da doença de Gaucher podem ser uma forma de combater esse mecanismo.
Essas descobertas também oferecem uma maneira de medir o desempenho dos medicamentos nos testes. Embora o objetivo do tratamento de Parkinson seja reduzir os aglomerados de alfa-sinucleína, medir os níveis da proteína tóxica em pacientes vivos não é simples.
“É muito mais fácil medir os efeitos da terapêutica que alteram a glicosilceramida em pacientes, uma vez que o lipídio pode ser medido diretamente a partir de fluidos facilmente acessíveis, como sangue ou fluido cérebro-espinhal.”
Prof. Joseph Mazzulli
