Nova abordagem pode salvar células cerebrais em doenças neurodegenerativas
Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Huntington, compartilham um mecanismo de dano às células cerebrais que pode oferecer um novo alvo para o tratamento, de acordo com novas pesquisas em células humanas e camundongos.
Um recente Nature Neuroscience estudo descreve como os pesquisadores descobriram o mecanismo e como ele leva à morte de neurônios ou células nervosas.
“Nós identificamos uma nova maneira potencial de reduzir a morte de células nervosas em uma série de doenças caracterizadas por tais perdas”, diz a autora sênior do estudo, Daria Mochly-Rosen, Ph.D., professora de biologia química e de sistemas da Stanford University School of Medicine, na Califórnia.
O mecanismo envolve microglia e astrócitos, dois tipos de células que normalmente ajudam a proteger os neurônios, ou células nervosas.
Microglia e astrócitos são células da glia, um tipo de célula que os cientistas costumavam considerar como a "cola do sistema nervoso".
Esse não é mais o caso, no entanto, à medida que os pesquisadores estão descobrindo cada vez mais que as células gliais desempenham papéis vitais no desenvolvimento e funcionamento do cérebro.
Entre as muitas tarefas que os astrócitos desempenham, está a de determinar o número e a localização das conexões que os neurônios fazem uns com os outros. Essas células gliais também liberam vários produtos químicos, como fatores de crescimento e substâncias essenciais para o metabolismo.
Enquanto isso, a microglia fica atenta a sinais de lesão de tecido e elimina os agentes que podem causá-la, incluindo patógenos de doenças e fragmentos ou detritos de neurônios.
Células gliais e doenças neurodegenerativas
O acúmulo de proteínas tóxicas dentro das células cerebrais é agora uma marca bem conhecida de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Huntington e esclerose lateral amiotrófica (ELA).
O acúmulo de proteínas tóxicas impede que as células nervosas funcionem adequadamente e, eventualmente, provoca sua morte.
Em seu artigo de estudo, os autores também descrevem outra, menos conhecida, característica das doenças neurodegenerativas. Esta característica é a ativação das células gliais “para um estado que desencadeia uma secreção aumentada de fatores pró-inflamatórios”.
Essa ativação das células gliais, por sua vez, leva a uma série de processos que também danificam os neurônios. Os cientistas chamam essa coleção de mecanismos de "neuroinflamação".
Os pesquisadores supuseram que o gatilho para a neuroinflamação pelas células gliais era a presença de detritos de neurônios.
Estudos em animais, por exemplo, mostraram que, após a lesão cerebral, a microglia pode ativar os astrócitos em um estado chamado A1 e causar mais danos e morte aos neurônios.
No entanto, o gatilho para esse mecanismo não estava claro, assim como se existem compostos que podem impedir os astrócitos de entrar no estado hiperativo A1. Essas são as questões que o novo estudo procurou abordar.
Mitocôndrias e seu comportamento inesperado
Ao examinar a microglia, os pesquisadores mostraram que o ciclo vicioso de inflamação também pode se desenvolver quando não há pedaços de neurônio para limpar. Então, eles foram em busca de um gatilho. Eles descobriram isso em uma forma curiosa de comportamento mitocondrial.
As mitocôndrias são minúsculas usinas de força dentro das células que produzem energia para as células produzirem proteínas e realizarem suas várias funções. Uma célula típica pode conter milhares de mitocôndrias.
O que a equipe descobriu, para sua surpresa, foi que esses minúsculos componentes celulares parecem ser capazes de enviar sinais de morte entre as células.
As mitocôndrias estão em um estado dinâmico contínuo de mudança de tamanho, forma e localização dentro das células. Eles se fragmentam e se remontam em um processo de constante fissão e fusão, e o equilíbrio entre esses dois processos pode determinar como as mitocôndrias funcionam dentro das células.
Muita fusão faz com que as mitocôndrias percam sua agilidade; muita fissão e eles se tornam muito fragmentados para funcionar.
Parece que as proteínas tóxicas por trás da doença neurodegenerativa podem estimular a hiperatividade em Drp1, uma enzima necessária para manter o equilíbrio de fusão-fissão na mitocôndria.
Em estudos anteriores, Mochly-Rosen e sua equipe descobriram que o tratamento com o peptídeo, ou pequena proteína, P110, pode reduzir a fissão mitocondrial e o dano celular conseqüente que o Drp1 hiperativo induz.
Inflamação reduzida e morte de neurônios
No novo estudo, os pesquisadores descobriram que o tratamento de camundongos por vários meses com P110 reduziu a atividade da microglia e dos astrócitos e a inflamação no cérebro dos animais.
Em outros experimentos usando células em cultura, a equipe descobriu que tanto a microglia quanto os astrócitos podem expelir mitocôndrias danificadas para o ambiente e que podem danificar e matar neurônios. Esses experimentos também mostraram que P110 pode bloquear isso.
Estudos recentes mostraram que células saudáveis também podem expelir mitocôndrias e que isso não causa danos. No entanto, a microglia inflamada e os astrócitos estavam expulsando mitocôndrias danificadas, que eram mortais para os neurônios próximos.
A equipe descobriu que P110 foi capaz de bloquear a fragmentação das mitocôndrias dentro da microglia e astrócitos o suficiente para reduzir significativamente a morte de neurônios.
Os pesquisadores agora continuam suas investigações para descobrir exatamente como as mitocôndrias danificadas e expelidas das células da glia provocam a morte de neurônios.
