Pesquisadores encontram nova combinação de drogas para desafiar o câncer
Os pesquisadores descobriram que uma determinada combinação de medicamentos pode ter um efeito mais significativo contra o melanoma, um tipo de câncer que ocorre normalmente na pele, do que outros medicamentos.
De acordo com estudos recentes, uma das melhores formas de bloquear o melanoma é administrando inibidores da proteína quinase, que impedem a ação de certas enzimas especializadas.
A principal desvantagem de tratar pessoas com esse tipo de câncer com inibidores da proteína quinase é que muitas vezes eles adquirem resistência aos medicamentos, tornando-os ineficazes.
No entanto, pesquisadores do Massachusetts Institute of Technology em Cambridge, acreditam que podem ter encontrado uma maneira de aumentar o efeito dos inibidores da proteína quinase e prevenir a resistência a eles.
Os especialistas sugerem que a combinação de inibidores da proteína quinase com drogas ribonuclease pode melhorar o tratamento do melanoma.
As ribonucleases podem “desvendar” o RNA, uma molécula que ajuda a codificar e decodificar genes, além de regular a expressão gênica. Eles também colocam um “escudo” contra o RNA viral, que é o material genético de certos vírus agressivos.
“Descobrimos que este medicamento ribonuclease poderia ser combinado favoravelmente com outros agentes quimioterápicos do câncer e, não só isso, o emparelhamento fazia sentido lógico em termos de bioquímica subjacente”, explica o Prof. Ronald Raines, autor sênior do novo estudo.
Os pesquisadores relatam suas descobertas na edição atual do Molecular Cancer Therapeutics Diário.
Chegando com uma nova droga
O Prof. Raines e os pesquisadores que trabalham em seu laboratório vêm estudando ribonucleases há cerca de 20 anos, com o objetivo de produzir um novo medicamento contra o câncer.
Ao mesmo tempo, a equipe de pesquisa também estuda o “inibidor da ribonuclease”, que é a proteína que bloqueia as ribonucleases. Essas proteínas afetam negativamente as células se sua atividade não for limitada.
O inibidor da ribonuclease ligado à ribonuclease tinha meia-vida (medida de quanto tempo uma substância pode manter sua atividade) de pelo menos 3 meses, explica o professor Raines.
“Isso significa que se a ribonuclease invadir células, existe um sistema de defesa inacreditável”, acrescenta.
Para criar uma ribonuclease anticâncer que eles pudessem testar em testes, os pesquisadores alteraram a ribonuclease para que seus inibidores se ligassem com menos força a ela, dando às moléculas ligadas meia-vida de apenas alguns segundos.
A equipe explica que em um ensaio clínico de fase I, o medicamento ribonuclease estabilizou com sucesso o câncer em aproximadamente 20 por cento dos participantes.
‘Cruzamento fortuito de 2 estratégias’
No estudo atual, os pesquisadores decidiram desenvolver o inibidor da ribonuclease em células humanas ao invés de Escherichia coli (E. coli), que havia sido sua abordagem até aquele ponto.
Os pesquisadores descobriram que esta versão poderia estabelecer ligações que eram 100 vezes mais fortes do que os inibidores produzidos em E. coli, embora as proteínas fossem estruturalmente idênticas.
Quando eles investigaram por que os inibidores de ribonuclease produzidos em células humanas estabeleceram ligações tão firmes, os pesquisadores descobriram que eles tinham grupos fosfato adicionais, que se fixam por meio de um processo conhecido como “fosforilação”, e que parecia dar a eles uma força extra.
Além disso, a fosforilação ocorreu graças à ação de proteínas quinases, que fazem parte de uma via de sinalização denominada “ERK”, que também é hiperativa em muitas células cancerosas.
Dois inibidores da proteína quinase usados no tratamento do melanoma - trametinibe e dabrafenibe - podem bloquear essa via. Essas observações permitiram aos pesquisadores encontrar a ligação entre as ribonucleases e as proteínas quinases, o que sugere uma nova linha dupla de ataque contra o câncer.
“Esta foi uma intersecção fortuita de duas estratégias diferentes porque raciocinamos que se pudéssemos usar essas drogas para impedir a fosforilação do inibidor da ribonuclease, poderíamos tornar as ribonucleases mais potentes em matar células cancerosas.”
Prof. Ronald Raines
Uma nova abordagem promissora
Ao testar essa hipótese em células de melanoma humano, os pesquisadores descobriram que eles estavam no caminho certo. Uma combinação de inibidores da quinase e ribonuclease foi mais eficaz contra as células cancerosas, e os pesquisadores os administraram em concentrações mais baixas.
O inibidor da quinase interrompeu a fosforilação da ribonuclease, tanto facilitando sua atividade contra o RNA quanto tornando-a menos potencialmente prejudicial à saúde celular.
Eventualmente, os investigadores pretendem testar esta abordagem em pessoas com cancro, na esperança de que a nova combinação de medicamentos impeça que os tumores cancerígenos se tornem resistentes ao tratamento. A primeira etapa, entretanto, será testar a combinação em um modelo de mouse.
A equipe também desenvolveu geneticamente um grupo de camundongos que não produzem ribonucleases. Eles pretendem usar os ratos para obter uma melhor compreensão de como as ribonucleases funcionam naturalmente.
“Esperamos poder explorar as relações com algumas das muitas empresas farmacêuticas que desenvolvem inibidores da via ERK, para formar uma equipe e usar nosso medicamento ribonuclease em conjunto com os inibidores da quinase”, disse o Prof. Raines.
