Câncer: Novo composto aumenta a quimioterapia, evita a resistência ao tratamento
Os pesquisadores podem ter encontrado uma maneira de impedir as células cancerosas de se defenderem da quimioterapia. Em um novo estudo com camundongos, o bloqueio de uma via de reparo do DNA evitou que as células cancerosas sobrevivessem ou se tornassem resistentes ao tratamento.
Graham Walker, o professor de biologia da American Cancer Society Research no Massachusetts Institute of Technology (MIT) em Cambridge, é um dos principais autores do novo artigo.
Em sua pesquisa anterior, o professor Walker estudou um processo de reparo de DNA no qual as células cancerosas dependem para evitar os danos da quimioterapia. Este processo é denominado síntese de translesão (TLS).
Como explicam os pesquisadores, as células saudáveis podem normalmente reparar o DNA removendo com precisão os danos ao DNA.
No entanto, quando as células se tornam cancerosas, elas não podem mais contar com esse sistema de reparo normal. Em vez disso, eles usam TLS, que é menos preciso.
Especificamente, o TLS usa polimerases de DNA TLS especializadas. As polimerases são enzimas que podem fazer cópias do DNA. As DNA polimerases normais copiam o DNA com precisão, mas as TLS DNA polimerases replicam o DNA danificado de maneira menos precisa.
Por que as drogas quimio precisam de um impulso
Este processo de replicação de DNA “imperfeito” leva essencialmente a mutações que tornam as células cancerosas resistentes a futuros tratamentos que danificam o DNA.
"Como essas TLS DNA polimerases são realmente propensas a erros, elas são responsáveis por quase todas as mutações induzidas por drogas como a cisplatina", explica o co-autor sênior do estudo Michael Hemann, professor associado de biologia do MIT.
A cisplatina é uma droga de quimioterapia que os médicos prescrevem para tratar várias formas de câncer, incluindo “câncer de bexiga, cabeça e pescoço, pulmão, ovário e testicular”.
Ele age interferindo no reparo do DNA, causando danos ao DNA e, eventualmente, induzindo a morte das células cancerosas.
No entanto, as células cancerosas são frequentemente resistentes à cisplatina. O medicamento também tem vários efeitos colaterais, como “problemas renais graves, reações alérgicas, diminuição da imunidade [d] a infecções, distúrbios gastrointestinais, hemorragia e perda auditiva”.
É por isso que, no novo estudo, os cientistas se propuseram a aumentar o poder dessa droga. “Está muito bem estabelecido que, com essas quimioterapias de primeira linha que usamos, se elas não curam você, elas fazem você piorar”, diz Hemann.
“Estamos tentando fazer a terapia funcionar melhor e também queremos tornar o tumor sensível de forma recorrente à terapia com doses repetidas”, acrescenta.
Pei Zhou, professor de bioquímica da Duke University em Durham, NC, e Jiyong Hong, professor de química da Duke University, também são autores sênior do novo estudo, que agora aparece na revista Célula.
1 droga em 10.000 aumenta a cisplatina
Hemann, o Prof. Walker e seus colegas começaram recorrendo a algumas pesquisas anteriores que realizaram há quase uma década.
Na época, eles publicaram dois estudos que quebraram os mecanismos em jogo no TLS. Eles mostraram que, para que a cisplatina funcione, o TLS deve ser interrompido.
Especificamente, eles descobriram que a redução da expressão da TLS polimerase Rev1 usando RNA de interferência tornou a droga cisplatina muito mais eficaz no combate ao linfoma e ao câncer de pulmão em modelos de camundongos, evitando que tumores recorrentes se tornassem resistentes ao tratamento.
No novo estudo, eles examinaram aproximadamente 10.000 compostos de drogas com potencial para interromper o processo de TLS.
Eles finalmente encontraram uma droga que se liga fortemente ao Rev1 e o impede de interagir com outras polimerases e proteínas que são necessárias para a ocorrência de TLS.
Os pesquisadores testaram esse composto em combinação com a cisplatina em vários tipos de células cancerosas humanas e descobriram que a combinação destruía muito mais células cancerosas do que a quimioterapia sozinha.
Além disso, as células cancerosas que sobreviveram eram menos propensas a formar novas mutações que as tornariam resistentes ao tratamento.
“Como este novo inibidor [TLS] tem como alvo a capacidade mutagênica das células cancerosas de resistir à terapia”, explica o coautor do estudo e pesquisador pós-doutorado do MIT, Nimrat Chatterjee, “ele pode potencialmente resolver a questão da recidiva do câncer, onde os cânceres continuam a evoluir de novos mutações e juntos representam um grande desafio no tratamento do câncer. ”
Composto 'aumenta a morte de células cancerosas'
Em seguida, os cientistas testaram a combinação de drogas em um modelo de melanoma de camundongo com células cancerosas humanas e viram que os tumores encolheram muito mais quando os cientistas os trataram com a combinação de drogas do que apenas com cisplatina.
“Este composto aumentou a morte celular com cisplatina e evitou a mutagênese, que era o que esperávamos bloquear essa via.”
Prof. Graham Walker
No futuro, os pesquisadores planejam examinar os mecanismos por trás dos efeitos dessa combinação. Eles pretendem começar a testá-lo em humanos.
“Esse é um grande objetivo futuro, identificar em que contexto essa terapia combinada vai funcionar particularmente bem”, diz Hemann.
“Esperamos que nossa compreensão de como eles funcionam e quando estão funcionando coincida com o desenvolvimento clínico desses compostos, então, quando eles forem usados, vamos entender a quais [pessoas] eles devem ser dados . ”
