Por que os antidepressivos falham para alguns?
A pesquisa revelou uma explicação biológica para o motivo pelo qual algumas pessoas com depressão não respondem a uma classe de antidepressivos que os médicos comumente prescrevem. Tem a ver com diferenças fundamentais nas células nervosas que produzem e usam a serotonina.
A serotonina é o mensageiro químico que tem um grande impacto na sensação de felicidade e bem-estar.
Os cientistas há muito suspeitam que a interrupção dos circuitos cerebrais da serotonina é um fator-chave no transtorno depressivo maior. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) são uma classe significativa de medicamentos que buscam remediar essa interrupção aumentando os níveis de serotonina nas junções nervosas.
No entanto, por razões que não são claras, os SSRIs não funcionam para cerca de 30% das pessoas com depressão grave. Agora, os pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies em La Jolla, CA, e da Mayo Clinic em Rochester, MN, podem ter resolvido o mistério.
UMA Psiquiatria Molecular O artigo descreve como, ao estudar células de centenas de pessoas com depressão grave, a equipe descobriu diferenças que poderiam explicar a resistência aos SSRIs.
“Esses resultados”, diz o autor sênior do estudo Fred H. Gage, que é presidente do Salk Institute e também professor em seu Laboratório de Genética, “contribuem para uma nova maneira de examinar, compreender e lidar com a depressão”.
Ele e seus colegas acreditam que suas descobertas também oferecem informações sobre outras doenças psiquiátricas que envolvem a interrupção do sistema de serotonina do cérebro, como esquizofrenia e transtorno bipolar.
Depressão e resposta das células nervosas aos SSRIs
A depressão é uma das principais causas de deficiência que afeta todas as idades e contribui de forma importante para a “carga global de doenças”, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS). A agência das Nações Unidas estima que existam cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo vivendo com essa doença psiquiátrica generalizada.
Nos Estados Unidos, o National Institutes of Health (NIH) sugere que em 2017 cerca de 17,3 milhões de adultos, ou 7,1 por cento de todos os adultos, relataram ter “pelo menos um episódio depressivo maior” nos 12 meses anteriores.
Para o estudo recente, os cientistas pegaram células da pele de mais de 800 pessoas com depressão grave e as transformaram em células-tronco.
Eles então persuadiram as células-tronco a amadurecerem em “neurônios serotonérgicos”, que são as células nervosas que compõem o circuito cerebral para a produção e uso da serotonina.
A equipe comparou neurônios serotonérgicos de “não respondedores a SSRI” com aqueles de “respondedores a SSRI”. Os que não responderam foram aqueles indivíduos com depressão cujos sintomas não mostraram melhora, enquanto os que responderam foram aqueles cujos sintomas mostraram a melhora mais dramática ao tratamento com SSRIs.
Em trabalhos anteriores, os pesquisadores demonstraram que as células de não respondedores de SSRI tinham mais receptores de serotonina, fazendo com que reagissem exageradamente ao mensageiro químico.
Diferenças estruturais nas células nervosas
O novo estudo explorou uma faceta diferente da não resposta de ISRS no nível celular. Ele não encontrou diferenças entre as células que respondem aos SSRI e as que não respondem em termos da bioquímica da serotonina. No entanto, revelou algumas diferenças estruturais fundamentais nas células.
Essas diferenças estavam na forma e no crescimento das neurites - ou projeções - que transmitem sinais de e para as células nervosas.
O desenvolvimento do sistema nervoso depende de um controle rígido do crescimento de neurites. A interrupção desse processo, de acordo com um estudo de 2018, pode levar a “distúrbios neurológicos e de desenvolvimento”.
A equipe descobriu que as células nervosas dos que não responderam aos SSRI tinham neuritos muito mais longos do que as dos que responderam aos SSRI. A análise genética também revelou uma expressão muito mais fraca dos genes PCDHA6 e PCDHA8 nas células não respondentes.
Esses dois genes pertencem à família das protocaderinas e desempenham um papel fundamental no crescimento e formação de células nervosas e circuitos cerebrais.
Quando eles silenciaram PCDHA6 e PCDHA8 em neurônios serotonérgicos saudáveis, os pesquisadores descobriram que estes também desenvolveram neuritos anormalmente longos, assim como as células nervosas de não respondedores aos SSRI.
Ter neuritos do comprimento errado pode interromper a comunicação nos circuitos cerebrais da serotonina com algumas regiões tendo muito tráfego e outras não o suficiente. Isso poderia explicar, diz a equipe, por que os SSRIs às vezes não conseguem tratar a depressão maior.
“Este artigo”, conclui o Prof. Gage, “junto com outro que publicamos recentemente, não só fornece insights sobre este tratamento comum, mas também sugere que outras drogas, como antagonistas serotonérgicos, poderiam ser opções adicionais para alguns pacientes”
A equipe agora pretende examinar mais de perto o papel dos dois genes de protocaderina nos que não respondem aos ISRS.
“A cada novo estudo, chegamos mais perto de uma compreensão mais completa dos complexos circuitos neurais subjacentes às doenças neuropsiquiátricas, incluindo a depressão maior.”
Prof. Fred H. Gage
