A análise do cabelo pode diagnosticar esquizofrenia?
Uma nova abordagem para investigar as origens biológicas da esquizofrenia identificou a produção excessiva de sulfeto de hidrogênio no cérebro como um fator.
O recente EMBO Molecular Medicine estudo também sugere que uma enzima que ajuda a produzir sulfeto de hidrogênio no cérebro e deixa um traço no cabelo humano pode servir como um biomarcador pré-sintomático para um subtipo de esquizofrenia.
Os pesquisadores propõem que as descobertas podem levar a uma nova classe de medicamentos para a esquizofrenia. Os tratamentos atuais, que têm como alvo os sistemas de dopamina e serotonina do cérebro, nem sempre são eficazes e causam efeitos colaterais.
“Visar a via metabólica do sulfeto de hidrogênio fornece uma nova abordagem terapêutica”, concluíram os autores, cuja investigação envolveu camundongos geneticamente modificados, tecido cerebral humano pós-morte e pessoas com e sem esquizofrenia.
O autor sênior do estudo, Dr. Takeo Yoshikawa, que lidera a equipe de psiquiatria molecular do RIKEN Center for Brain Science no Japão, observa que as empresas farmacêuticas pararam de desenvolver novos tratamentos para a esquizofrenia.
“É necessário um novo paradigma para o desenvolvimento de novos medicamentos”, observa ele, acrescentando que “Atualmente, cerca de 30% dos pacientes com esquizofrenia são resistentes à terapia com antagonista do receptor D2 da dopamina”.
Em busca de um marcador mais confiável
Em suma, o novo estudo explora as bases moleculares de um marcador comportamental da esquizofrenia chamado inibição pré-pulso para identificar um marcador bioquímico objetivo mais confiável.
A maioria das pessoas responde a uma explosão repentina de ruído com um susto. No entanto, se eles ouvirem uma explosão curta menor - ou pré-pulso - pouco antes, a explosão maior os assustará muito menos. Isso ocorre porque o pré-pulso inibe a resposta de sobressalto.
Por décadas, os cientistas sabem que muitas pessoas com esquizofrenia apresentam menor inibição do pré-pulso; sua resposta de sobressalto a um ruído alto repentino é excessiva, mesmo quando há um pré-pulso.
O Dr. Yoshikawa e seus colegas tomaram a inibição do pré-pulso como o ponto de partida para sua investigação.
Eles usaram cepas de camundongos com diferentes níveis de inibição de pré-pulso para pesquisar padrões de expressão de proteínas que pudessem corresponder a esses níveis.
Esta pesquisa identificou a enzima Mpst. Os pesquisadores observaram como os ratos com baixa inibição do pré-pulso tinham níveis cerebrais de Mpst muito mais altos do que os ratos com alta inibição do pré-pulso.
Mpst, sulfeto de hidrogênio e folículos capilares
Sabendo que uma das funções do Mpst é ajudar a produzir o sulfeto de hidrogênio composto, a equipe testou os cérebros dos animais e descobriu que os níveis de sulfeto de hidrogênio eram maiores naqueles com baixa inibição do pré-pulso.
“Ninguém nunca pensou sobre uma ligação causal entre o sulfeto de hidrogênio e a esquizofrenia”, comenta o Dr. Yoshikawa.
“Assim que descobrimos isso”, acrescenta ele, “tivemos que descobrir como isso acontecia e se essas descobertas em ratos seriam verdadeiras para pessoas com esquizofrenia”.
Depois de identificar Mpst como seu principal suspeito, os pesquisadores partiram em busca de mais evidências. Eles projetaram ratos com falta de Mpst e mostraram que eles tinham maior inibição do pré-pulso do que os ratos normais.
Esse resultado implica que a redução de Mpst pode ser uma forma de restaurar a inibição do pré-pulso.
No próximo estágio de coleta de evidências, a equipe comparou o tecido cerebral post-mortem de pessoas com e sem esquizofrenia.
A comparação revelou uma expressão mais forte no gene que codifica para Mpst no tecido cerebral de pessoas com esquizofrenia. Além disso, parecia que os níveis de Mpst correspondiam à gravidade dos sintomas da esquizofrenia antes da morte.
Em outro conjunto de testes, os pesquisadores examinaram os folículos capilares de 149 pessoas com esquizofrenia e 166 sem a doença. Eles descobriram níveis mais elevados da proteína que transcreve informações do gene que codifica para Mpst nos folículos de pessoas com esquizofrenia.
Origens epigenéticas da esquizofrenia
As chances de desenvolver esquizofrenia envolvem uma interação de genes e meio ambiente. Um exemplo dessa interação são as mudanças epigenéticas nas quais marcas químicas no DNA podem alterar a expressão do gene, como ligá-los e desligá-los.
Testes em camundongos e tecido cerebral humano pós-morte mostraram que níveis mais elevados de Mpst se correlacionam com alterações no DNA que resultam em mudanças permanentes na expressão do gene. Sabendo disso, a equipe buscou fatores ambientais que pudessem causar um aumento permanente no Mpst.
Como o sulfeto de hidrogênio pode proteger contra a inflamação causada pelo estresse, a equipe questionou se o estresse inflamatório durante o desenvolvimento inicial do cérebro pode contribuir para a causa raiz da esquizofrenia.
“Descobrimos que os marcadores antioxidantes - incluindo a produção de sulfeto de hidrogênio - que compensam o estresse oxidativo e a neuroinflamação durante o desenvolvimento do cérebro foram correlacionados com os níveis de Mpst no cérebro de pessoas com esquizofrenia”, observa o Dr. Yoshikawa.
Especulando sobre o que isso significa para as origens da esquizofrenia, ele sugere que, uma vez que uma mudança epigenética ativa a superprodução de sulfeto de hidrogênio, ela dura pelo resto da vida do indivíduo. Ele chama isso de esquizofrenia induzida por "estresse de sulfeto".
“Nossos resultados fornecem um novo princípio ou paradigma para o desenvolvimento de drogas, e atualmente estamos testando se a inibição da síntese de sulfeto de hidrogênio pode aliviar os sintomas em modelos de camundongos de esquizofrenia”.
Dr. Takeo Yoshikawa
