Medicamento contra o câncer se mostra promissor em teste de segurança da doença de Parkinson
O nilotinibe, uma droga que os reguladores aprovaram para o tratamento da leucemia, se mostrou promissor em um pequeno ensaio clínico com pessoas com doença de Parkinson.
O principal objetivo do estudo foi avaliar a segurança e tolerabilidade do medicamento reutilizado e como ele se comporta no corpo em pessoas com doença de Parkinson moderadamente grave.
Um objetivo secundário foi investigar o impacto do nilotinibe em certas substâncias que os cientistas acham que poderiam ser biomarcadores úteis para rastrear o progresso da doença e a eficácia das terapias.
Esses biomarcadores incluem produtos do metabolismo da dopamina e níveis de alfa-sinucleína e tau - duas proteínas que se acumulam no cérebro na doença de Parkinson. Os médicos podem medir os biomarcadores por amostragem do líquido cefalorraquidiano por meio de uma punção lombar.
Os investigadores do estudo, do Georgetown University Medical Center (GUMC) em Washington DC, também acompanharam as mudanças nos sintomas de Parkinson motor e não motor em vários estágios durante o estudo de 15 meses.
Eles descrevem os métodos e descobertas em um recente JAMA Neurology papel de estudo.
“Determinar a segurança do nilotinibe em pessoas com Parkinson era nosso objetivo principal”, diz o autor sênior do estudo Charbel Moussa, que é professor associado de neurologia no GUMC e diretor de seu Programa de Neuroterapêutica Translacional.
Sintomas e características do Parkinson
A doença de Parkinson surge quando as células cerebrais que produzem dopamina, um mensageiro químico que ajuda a controlar o movimento, param de funcionar e morrem.
A doença dá origem a sintomas motores, ou relacionados ao movimento, e sintomas não motores.
Os sintomas motores incluem tremor, lentidão, rigidez e dificuldades de equilíbrio. Os sintomas não motores da doença de Parkinson incluem depressão, problemas de memória, alterações emocionais e constipação.
Como o Parkinson é uma doença progressiva, implacável e vitalícia, os sintomas pioram gradualmente com o tempo.
Duas pessoas com Parkinson nunca terão exatamente os mesmos sintomas, e é difícil prever quais sintomas irão surgir e quando e com que rapidez eles irão progredir em indivíduos.
De acordo com a Fundação de Parkinson, cerca de 60.000 pessoas recebem o diagnóstico de Parkinson por ano nos Estados Unidos, onde quase 1 milhão vive com a doença.
O mal de Parkinson geralmente afeta pessoas após os 60 anos e é mais comum em homens do que mulheres. Conforme os sintomas progridem, eles podem interferir na vida diária e na capacidade de levar uma vida independente.
Uma das características biológicas da doença de Parkinson é o acúmulo de proteína alfa-sinucleína mal dobrada nas áreas afetadas do cérebro. Os patologistas podem ver esses aglomerados no tecido cerebral pós-morte de pessoas com doença de Parkinson.
O potencial do nilotinibe
A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o nilotinibe para o tratamento de um tipo específico de leucemia mielóide em crianças.
Moussa e colegas estão interessados no potencial de reaproveitamento da droga para uso no tratamento da doença de Parkinson.
Em seu artigo de estudo, eles citam relatórios de pesquisa de como baixas doses de nilotinibe entraram no cérebro e reduziram a alfa-sinucleína e as proteínas tau em modelos animais de neurodegeneração.
Além disso, eles se referem a outro estudo que descobriu "que o nilotinibe pode aumentar o metabolismo da dopamina e potencialmente tratar os sintomas motores e não motores da [doença de Parkinson]."
Para o novo ensaio, a equipe designou aleatoriamente 75 participantes com idade média de 68,4 anos com doença de Parkinson moderadamente avançada a três grupos.
Um grupo recebeu 150 miligramas (mg) e outro recebeu 300 mg de nilotinibe por dia. O terceiro grupo recebeu um placebo. Estas são doses mais baixas do que a dose de 300 mg duas vezes ao dia que os pacientes com câncer recebem.
Os participantes tomaram a dose oral diária de medicamento ou placebo por 12 meses. Depois disso, eles foram submetidos a um período de “washout” sem nilotinibe ou placebo por 3 meses.
Nem os participantes nem os administradores sabiam quais indivíduos receberam o placebo e quais receberam o medicamento ativo até o final do período de teste de cada participante. O objetivo dessa ocultação dupla é evitar o preconceito no relato dos resultados.
Nilotinibe 'razoavelmente seguro'
Os resultados mostraram que doses de 150 mg e 300 mg de nilotinibe “eram razoavelmente seguras”. No entanto, as pessoas nos dois grupos de nilotinibe experimentaram efeitos colaterais mais graves do que as do grupo de placebo.
O nilotinibe bloqueia a tirosina quinase Abl, que é uma proteína essencial para o funcionamento celular. Por causa disso, o FDA exige que o nilotinibe carregue uma caixa preta avisando sobre o risco de morte súbita devido a esse efeito. No entanto, este aviso está relacionado às doses mais altas no tratamento da leucemia e não às doses mais baixas que os pesquisadores usaram no estudo da doença de Parkinson.
“Nosso estudo mostra que com essas doses mais baixas”, observa Moussa, “o nilotinibe não parece causar inibição de Abl, sugerindo que não deve ter as mesmas preocupações de segurança que estão potencialmente associadas à inibição de Abl como poderia ser o caso em doses mais altas. ”
Quando eles examinaram os biomarcadores potenciais, a equipe descobriu que os participantes que tomaram nilotinibe tinham níveis mais baixos de alfa-sinucleína e tau.
“Individualmente, essas descobertas são muito importantes, mas tomadas em conjunto, isso significa que a depuração dessas proteínas neurotóxicas pode não depender apenas da inibição de Abl - outras tirosina quinases ou mecanismos alternativos podem estar envolvidos”, explica Moussa.
Ele e seus colegas também encontraram níveis mais elevados de metabólitos de dopamina - normalmente mais de 50% - em participantes que tomaram nilotinibe. Isso sugeriria que, como a droga eliminou as proteínas tóxicas, seus cérebros foram capazes de fazer melhor uso de sua própria dopamina.
Impacto no motor, sintomas não motores
Outros resultados sugerem que o nilotinibe foi capaz de retardar a progressão dos sintomas não motores em comparação com o placebo. Os sintomas pioraram progressivamente durante o período de estudo no grupo de placebo.
Quando eles observaram os efeitos sobre os sintomas motores, os pesquisadores descobriram que todos os grupos melhoraram após 6 meses de tomar suas doses. No entanto, no exame de 12 e 15 meses, aqueles que tomaram a dose de 300 mg e o placebo pareceram permanecer estáveis, enquanto aqueles que receberam a dose de 150 mg de nilotinibe melhoraram ao longo dos 15 meses.
O Dr. Fernando L. Pagan foi o investigador principal do estudo e o primeiro autor do estudo. Ele também é professor de neurologia no GUMC e diretor médico do Programa de Neuroterapia Translacional.
Ele diz que eles viram melhorias gerais nos sintomas motores nos participantes que tomaram nilotinibe em comparação com o grupo do placebo. Os grupos de nilotinibe também pontuaram mais alto em medidas de qualidade de vida durante o ensaio.
Ele acrescenta que os pesquisadores precisam realizar estudos mais extensos em populações mais diversas para confirmar esses resultados.
“Estas são observações importantes que sugerem que o nilotinibe estabilizou a doença - um potencial efeito modificador da doença que não observamos com quaisquer outros agentes.”
Prof. Fernando L. Pagan
