Alzheimer: proteína sintética bloqueia beta-amilóide tóxico
A doença de Alzheimer é uma doença implacável na qual aglomerados tóxicos de proteína beta-amilóide se acumulam nas células cerebrais. Agora, os cientistas desenvolveram um peptídeo sintético, ou pequena proteína, que pode bloquear a beta-amilóide em seus estágios iniciais e mais prejudiciais.
O peptídeo sintético, que tem apenas 23 aminoácidos, dobra-se em estruturas chamadas de folhas alfa. As folhas se ligam a pequenos aglomerados de beta-amilóide em estágio inicial e impedem que formem massas maiores.
Uma equipe da Universidade de Washington (UW) em Seattle e outros centros de pesquisa nos Estados Unidos projetou e produziu o peptídeo sintético e também o testou em células e animais.
Os testes mostraram que as folhas alfa do peptídeo reduziram o impacto tóxico da beta-amilóide em células cerebrais humanas em cultura. As folhas também bloquearam as formas iniciais de beta-amilóide em modelos animais da doença de Alzheimer.
O Anais da Academia Nacional de Ciências em breve apresentará um artigo sobre o estudo.
Os pesquisadores dizem que as descobertas podem levar a tratamentos que eliminem o beta-amilóide tóxico em suas formas iniciais. Eles também veem o potencial de usar o peptídeo como base de um teste para diagnosticar a doença de Alzheimer antes que os sintomas apareçam.
Formas de beta-amilóide
A beta-amilóide tóxica é uma marca distintiva da doença de Alzheimer. Mas nem todas as formas de beta-amilóide são tóxicas. As células cerebrais, ou neurônios, produzem a proteína em uma forma simples chamada monômero. As formas monoméricas de beta-amilóide desempenham funções essenciais nas células do cérebro.
No entanto, em pessoas com doença de Alzheimer, os monômeros beta-amiloides se agrupam em oligômeros, que podem conter até 12 monômeros.
A formação de depósitos de proteína é uma característica típica de doenças em que uma proteína não se enrola adequadamente na forma necessária para fazer seu trabalho.
Na doença de Alzheimer, os oligômeros continuam a crescer em formas mais longas e, então, eventualmente, eles formam depósitos muito maiores, ou placas.
No início, os cientistas pensaram que as placas eram a forma mais tóxica de beta-amilóide que produzia os sintomas da doença de Alzheimer, como perda de memória e capacidade de pensamento.
No entanto, devido à crescente evidência, um número crescente de especialistas está sugerindo que os estágios iniciais do oligômero da beta-amilóide são provavelmente os mais tóxicos para as células cerebrais.
Peptídeo sintético tem como alvo oligômeros
Os pesquisadores projetaram as folhas alfa do peptídeo sintético para atingir o beta-amilóide enquanto ele está no estágio de formação de oligômero.
“Isto é”, diz a autora do estudo correspondente Valerie Daggett, que é professora de bioengenharia na UW, “sobre como alvejar uma estrutura específica de [beta-amilóide] formada pelos oligômeros tóxicos.”
O estudo mostra, acrescenta ela, que é possível conceber folhas alfa de peptídeo sintético cujas estruturas "complementam" as do beta-amilóide, uma vez que assume uma forma tóxica, "enquanto deixa os monômeros biologicamente ativos intactos".
O processo de produção de proteínas nas células eventualmente produz moléculas de diversas formas 3D. O primeiro estágio envolve dobrar a longa corrente em uma das várias formas básicas.
A equipe do prof. Daggett havia descoberto uma dessas formas básicas - a folha alfa - em um trabalho anterior em que havia simulado a produção de proteínas em computadores.
O estudo recente revela que os oligômeros beta-amiloides adotam a forma de folha alfa à medida que formam aglomerados e placas mais longos.
Também mostra que a folha alfa do peptídeo sintético se liga apenas às folhas alfa do oligômero beta-amilóide e que isso neutraliza sua toxicidade.
Grande queda nos oligômeros beta-amiloides
A equipe usou espectroscópios tradicionais e de última geração para observar como a beta-amilóide progrediu de monômeros para oligômeros e placas em células cerebrais humanas em cultura.
Eles também confirmaram que os oligômeros eram mais prejudiciais às células cerebrais do que as placas. Esta descoberta apoia estudos que encontraram placas de beta-amiloide no cérebro de pessoas sem a doença de Alzheimer.
A equipe mostrou que o tratamento de amostras de tecido cerebral de um modelo de camundongo da doença de Alzheimer com folhas alfa de peptídeo sintético levou a uma redução de 82 por cento nos oligômeros beta-amiloides.
Além disso, o tratamento de camundongos vivos com folhas alfa de peptídeo sintético reduziu seus níveis de oligômero beta-amilóide em 40 por cento em 24 horas.
A equipe também realizou experimentos em outro modelo comum da doença de Alzheimer, o verme Caenorhabditis elegans. Estes mostraram que o tratamento com folhas alfa de peptídeo sintético foi capaz de retardar a paralisia devido ao beta-amilóide.
Os vermes tratados também mostraram menos danos intestinais que se desenvolvem quando se alimentam de bactérias que produzem beta-amilóide.
Finalmente, os pesquisadores mostraram que poderia ser possível usar folhas alfa de peptídeo sintético para testar os níveis de oligômeros beta-amilóides.
A professora Daggett e sua equipe já estão experimentando novas versões de folhas alfa de peptídeo sintético para encontrar aquelas que podem neutralizar os oligômeros beta-amilóides de forma ainda mais eficaz.
“[Beta-amilóide] definitivamente desempenha um papel principal na doença de Alzheimer, mas, embora historicamente a atenção tenha estado nas placas, mais e mais pesquisas indicam que os oligômeros beta-amilóides são os agentes tóxicos que rompem os neurônios.”
Prof. Valerie Daggett
