Alzheimer: gene comum explica por que algumas drogas falham
Novos insights sobre uma variante de gene específica podem ajudar a explicar por que alguns medicamentos para a doença de Alzheimer funcionam em certas pessoas, mas podem falhar em outras. As descobertas pedem uma abordagem mais personalizada para o teste de drogas.
No início deste ano, um estudo liderado pela Dra. Kinga Szigeti, Ph.D., que é diretora do Centro de Doença de Alzheimer e Distúrbios da Memória da Universidade de Buffalo, NY, encontrou um gene chave que ajudou a explicar por que alguns medicamentos para Alzheimer mostraram promessa em modelos animais, mas falhou em humanos.
O gene é chamado CHRFAM7A e é específico para humanos, embora apenas 75% das pessoas o tenham. É o chamado gene de fusão - ou seja, uma fusão entre um gene que codifica um receptor para o neurotransmissor acetilcolina e um tipo de enzima chamada quinase.
A acetilcolina desempenha um papel fundamental na memória e no aprendizado, e os pesquisadores há muito a associam ao desenvolvimento do Alzheimer.
O gene de fusão CHRFAM7A codifica o “receptor de acetilcolina nicotínico [alfa] 7”, mas como ele só o faz em humanos, os medicamentos que visam o receptor alfa-7 têm se mostrado bem-sucedidos em modelos animais pré-clínicos, mas não em humanos.
O estudo anterior da Dra. Szigeti e sua equipe mostrou que o CHRFAM7A tem um efeito modulador na captação da proteína beta-amilóide, que é uma marca registrada do Alzheimer. No entanto, este estudo anterior foi em culturas de tecidos.
No estudo recente, a Dra. Szigeti e sua equipe analisaram como esse gene afeta a eficácia dos medicamentos em humanos.
Os pesquisadores apresentaram suas descobertas no Conferência Internacional da Associação de Alzheimer, que aconteceu em Los Angeles, CA.
Gene explica porque algumas drogas falham
Dr. Szigeti explica que o gene CHRFAM7A está presente em duas variantes: uma funcional e outra que não é traduzida em uma proteína. “Isso divide a população de 1 a 3 entre não portadores e portadores”, diz o pesquisador.
Ela também explica que 3 em cada 4 medicamentos para Alzheimer que agora estão disponíveis têm como alvo todos os receptores de acetilcolina.
No entanto, os medicamentos que têm como alvo específico o receptor alfa-7 da acetilcolina falharam até agora em humanos.
"Uma vez que este gene de fusão humano não estava presente nos modelos animais e sistemas de triagem usados para identificar drogas, 75% dos pacientes com Alzheimer que carregam esse gene têm menos probabilidade de se beneficiar e, portanto, estão em desvantagem."
Dra. Kinga Szigeti
“Isso pode explicar a lacuna de tradução”, ela continua.
Por que precisamos de medicamentos mais personalizados
“Com este estudo, comparamos o efeito dos inibidores da colinesterase em pacientes que carregavam ou não esse gene”, diz o Dr. Szigeti.
A equipe usou dados de um estudo de coorte de 10 anos realizado pelo Texas Alzheimer’s Research and Care Consortium, que envolveu 345 pessoas com Alzheimer.
“Pessoas que não têm o gene [CHRFAM7A] respondem melhor aos medicamentos disponíveis agora”, relata o Dr. Szigeti. “Nosso trabalho confirma que o Alpha 7 é um alvo muito importante para o tratamento da doença de Alzheimer, mas o modelo certo - um modelo humano - deve ser usado ao testar novos medicamentos”, acrescenta ela.
Em outras palavras, um medicamento pode funcionar bem para 25% das pessoas com Alzheimer, mas falhar nos 75% restantes e vice-versa. Isso sugere que uma abordagem mais personalizada é necessária no tratamento da doença de Alzheimer e na triagem de novos medicamentos em potencial.
“Esta pesquisa fornece uma prova de conceito de que, uma vez que diferentes mecanismos estão em ação no Alzheimer em diferentes pacientes, precisamos desenvolver tratamentos mais personalizados que se mostrem mais eficazes em indivíduos.”
Dra. Kinga Szigeti
Os pesquisadores enfatizam o fato de que seu estudo é apenas uma prova de conceito com suas próprias limitações, e que os pesquisadores precisam realizar estudos randomizados e duplo-cegos para confirmar os resultados.
