Doença de Parkinson: os cientistas encontram um novo alvo para destruir aglomerados de proteínas
O bloqueio de uma enzima pode interromper o acúmulo de aglomerados de proteínas tóxicas que ocorrem no cérebro de pessoas com doença de Parkinson.
Essa foi a conclusão que cientistas do Centro Médico da Universidade de Georgetown (GUMC), em Washington, D.C., chegaram após estudar a enzima, chamada USP13, no cérebro de camundongos e humanos.
O estudo, que aparece na revista Genética Molecular Humana, pode ser o primeiro a explicar o papel da USP13 no acúmulo tóxico de aglomerados de proteínas no cérebro.
Os acúmulos de proteínas são chamados de corpos de Lewy e também ocorrem em outras doenças neurodegenerativas, incluindo demência de corpos de Lewy e atrofia de múltiplos sistemas.
“Este estudo”, diz o autor principal Xiaoguang Liu, professor assistente de neurologia do GUMC, “fornece novas evidências de que a USP13 afeta o desenvolvimento e a depuração de aglomerados de proteínas do corpo de Lewy, sugerindo que a segmentação da USP13 pode ser um alvo terapêutico na doença de Parkinson e outras semelhantes formas de neurodegeneração. ”
Doença de Parkinson e corpos de Lewy
A doença de Parkinson é uma doença degenerativa que afeta principalmente o controle dos movimentos. Os sintomas típicos incluem tremores, rigidez e bradicinesia, que é uma lentidão de movimento.
Pessoas com doença de Parkinson também podem ter problemas de sono, ansiedade, depressão, prisão de ventre e fadiga.
De acordo com a American Parkinson Disease Association, cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com a doença de Parkinson. Este número inclui cerca de 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos.
A doença se manifesta principalmente após os 50 anos de idade, mas existe uma forma mais rara chamada Parkinson de início precoce que pode se desenvolver em uma idade mais jovem.
A doença de Parkinson destrói células em uma região do cérebro conhecida como substância negra. As células nervosas dessa região se comunicam liberando um mensageiro químico chamado dopamina. Essa interação ajuda no “ajuste fino” do controle de movimento.
Os cientistas não têm certeza exatamente do que causa a morte das células liberadoras de dopamina na doença de Parkinson, mas os corpos de Lewy estão no topo de sua lista de suspeitos.
Exames pós-morte de pessoas com doença de Parkinson encontraram corpos de Lewy em células nervosas, ou neurônios, da substância negra e outras partes do cérebro.
Uma proteína chamada alfa-sinucleína é um componente primário dessas estruturas circulares tóxicas. No entanto, o papel que essa proteína desempenha no cérebro saudável é um tanto obscuro.
Marcas de alfa-sinucleína e ubiquitina
O que os cientistas sabem é que, quando a alfa-sinucleína contém marcas da pequena proteína ubiquitina, as enzimas vêm e a carregam para destruição. O processo de marcação de proteínas para eliminação usando marcas de ubiquitina é chamado de ubiquitinação.
O estudo recente revela que a USP13 remove as marcas de ubiquitina da alfa-sinucleína. Como resultado, as enzimas não eliminam a proteína e ela se acumula para formar corpos de Lewy tóxicos.
Os pesquisadores mostraram que o bloqueio de USP13 em modelos de camundongos da doença de Parkinson fez os corpos de Lewy desaparecerem e também os impediu de se formar novamente.
Isso ocorreu após a descoberta de que o tecido cerebral post-mortem de pessoas com doença de Parkinson continha altos níveis de USP13.
A equipe também investigou a relação entre USP13, alfa-sinucleína, e outra proteína que está ligada à doença de Parkinson chamada parkin.
USP13 impediu o parkin de fazer seu trabalho
Parkin ajuda a direcionar a quebra de proteínas nas células. Ele detecta marcas de ubiquitina e direciona a proteína marcada para degradação. Os cientistas identificaram ligações entre algumas formas de doença de Parkinson e "perda da função parkin."
Parece que, ao remover as marcas de ubiquitina, a USP13 impede que a parkin consigne a alfa-sinucleína para o processo de gerenciamento de resíduos da célula.
Usando modelos de camundongos da doença de Parkinson, a equipe mostrou que a marcação e a destruição da alfa-sinucleína aumentaram quando os camundongos não tinham USP13.
Houve também menos destruição de células de dopamina nesses camundongos e melhora da função motora.
Os pesquisadores agora querem desenvolver um bloqueador USP13 que os médicos possam usar como parte de uma terapia que visa a depuração de proteínas em doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson.
“A eliminação de proteínas neurotóxicas, incluindo alfa-sinucleína, pode depender do equilíbrio entre a ubiquitinação e a desubiquitinação.”
Xiaoguang Liu, GUMC
