CâNCER: NOVO ALVO ENCONTRADO PARA TUMORES RESISTENTES A MEDICAMENTOS

A rapamicina e as drogas que agem como essa têm um efeito limitado contra muitos tipos de câncer porque seus tumores são resistentes a eles. Agora, a descoberta de um mecanismo de crescimento celular pode levar a novos medicamentos que superem essa resistência em alguns tipos de câncer.

Poderia haver uma nova maneira de combater a resistência aos medicamentos no câncer?

O mecanismo envolve um complexo proteico até então desconhecido denominado alvo mamífero do complexo 3 de rapamicina (mTORC3).

Cientistas do Hospital St. Jude Children’s Research em Memphis, TN, descobriram isso por acaso quando estavam fazendo um experimento.

O estudo deles é o assunto de um artigo que agora aparece na revista. Avanços da Ciência.

“Este novo complexo”, explica o autor sênior do estudo Gerard C. Grosveld, que é chefe do departamento de genética do hospital, “não apareceu na tela do radar de ninguém, embora os complexos mTOR tenham sido estudados nos últimos 25 anos”.

Ele e sua equipe descrevem a descoberta como uma "mudança de paradigma" em nossa compreensão de um importante mecanismo de crescimento celular e declaram que ele oferece um "novo alvo para o desenvolvimento de drogas anticâncer".

Regulador de crescimento celular

A enzima mamífera (ou mecanística) alvo da rapamicina (mTOR) desempenha um papel fundamental no controle de processos celulares cruciais; regula o crescimento e o mantém em equilíbrio.

A ativação anormal de mTOR aparece como um fator em um “número crescente” de doenças; assim como o câncer, incluem neurodegeneração, diabetes tipo 2 e obesidade.

No câncer, a ativação anormal de mTOR promove o crescimento do tumor. A rapamicina, bem como as drogas que agem como ela - conhecidas como rapalogs - são projetadas para impedir isso, bloqueando o mTOR.

A maioria dos rapalogs, entretanto, tem efeito limitado no câncer porque as células tumorais são resistentes a eles.

Os cientistas já haviam revelado que o mTOR exerceu sua ampla influência a partir de dois grandes complexos de proteínas: mTORC1 e mTORC2.

Grosveld e sua equipe, no entanto, recentemente encontraram evidências que sugerem que pode haver um terceiro complexo de proteína mTOR, e que uma proteína de fator de transcrição chamada ETV7 o montou.

O experimento que sugeriu isso também revelou que o ETV7 hiperativo estava ligado ao mTOR hiperativo.

ETV7 monta mTORC3

Ao pesquisar várias fontes de dados de câncer genômico, os pesquisadores revelaram que ETV7 foi anormalmente superexpresso em uma grande proporção de casos em vários tipos de câncer.

A equipe descobriu a superexpressão de ETV7, por exemplo, na leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, “tumores sólidos pediátricos”, um tipo de tumor cerebral pediátrico chamado meduloblastoma e câncer de fígado.

Em seguida, eles realizaram testes de cultura de células e descobriram que o ETV7 fazia com que o mTOR se tornasse hiperativo e que isso acelerava o crescimento celular.

Os cientistas ficaram perplexos, no entanto, pelo fato de que ETV7 não parecia estar fazendo isso como parte dos complexos de proteínas mTORC1 ou mTORC2.

Eventualmente, após outro conjunto de experimentos, eles descobriram que ETV7 estava orquestrando a montagem de um complexo de proteína mTOR distinto, ao qual atribuíram o nome de mTORC3.

Removendo a resistência à rapamicina

Estas experiências confirmaram que nem mTORC1 nem mTORC2 continham ETV7 e mostraram que mTORC3 era completamente resistente à rapamicina.

Os cientistas demonstraram então que a exclusão do ETV7 em células tumorais resistentes à rapamicina as tornava vulneráveis ao medicamento.

Um conjunto final de testes em ratos geneticamente modificados para desenvolver tumores em seus músculos mostrou que a produção de mTORC3 tornou os tumores mais agressivos e acelerou seu crescimento.

Os pesquisadores agora planejam encontrar drogas que bloqueiam mTORC3 visando ETV7. Eles sugerem que a combinação de tal droga com aqueles que têm como alvo mTORC1 e mTORC2 poderia tornar muitos cânceres vulneráveis a rapalogs que de outra forma seriam resistentes a eles.